El reto de interpretar el significado de las variantes raras en cáncer

Investigadores del Instituto Broad, del MIT (Massachusets Institute of Technology) la Universidad de Harvard han desarrollado un método que permite caracterizar el impacto de una variante genética en relación al cáncer, independientemente de la función del gen en el que se encuentra.
Investigadores del Instituto Broad, del MIT han desarrollado un método que permite caracterizar el impacto de una variante genética en relación al cáncer. Imagen: Mehmet Pinarci (CC BY 2.0, https://creativecommons.org/licenses/by/2.0/).
Durante los últimos años múltiples equipos de investigadores han dedicado sus esfuerzos a diseccionar las bases genéticas del cáncer. Fruto de su intenso trabajo, en la actualidad se dispone de un extenso catálogo de mutaciones asociadas a los diversos tipos de cáncer. Sin embargo, todavía se desconoce el impacto que cada una de ellas tiene en el desarrollo y progresión del cáncer, o su utilidad para el diseño de tratamientos dirigidos a los pacientes portadores de estas mutaciones. Esto ocurre especialmente en el caso de las mutaciones de muy baja frecuencia.
El objetivo del estudio, publicado en Cancer Cell, era distinguir entre aquellas mutaciones “conductoras” del cáncer, implicadas directamente en el proceso de formación de tumores y las mutaciones “pasajeras” que no intervienen activamente y se acumulan en las células tumorales, en el contexto del cáncer pulmón.
Para ello los investigadores utilizaron tres aproximaciones complementarias. En primer lugar desarrollaron un ensayo, denominado eVIP (de fenotipado del impacto de variantes basado en expresión, en sus siglas en inglés), que evalúa el impacto de las mutaciones a partir de los cambios de expresión génica que  producen en las células tumorales portadoras de las mismas. “La aproximación es emocionante porque por primera vez en un ensayo único podemos describir la función de cualquier mutación en un escenario, independientemente de la función particular de cada gen,” señala Alice Berger, investigadora postdoctoral y una de los primeros autores del trabajo.  “Estamos usando el perfil de expresión como sensor universal de la función, por lo que podemos caracterizar muchos muchos genes de una vez.”
Los investigadores evaluaron 194 mutaciones somáticas identificadas en adenocarcinoma de pulmón y encontraron que un 69% de las mismas tienen un impacto funcional sobre este tipo de cáncer, mientras que un 31% resultan neutrales para el mismo.
A continuación, a través de diferentes experimentos el equipo rastreó qué mutaciones de las analizadas inducen la formación de tumores in vivo y cuáles confieren resistencia a la inhibición de EGFR.  Aproximadamente un tercio de las muestras de adenocarcinoma de pulmón analizadas en el proyecto The Cancer Genome Atlas, presentan mutaciones en el gen que EGFRque codifica para el receptor del factor de crecimiento epitelial. Este gen, constituye una diana terapéutica para el tratamiento del cáncer. No obstante, si el tumor de un paciente presenta otras mutaciones de significado incierto, cuyo efecto sobre la ruta EGFR se desconoce, el efecto del tratamiento podría verse afectado, por lo que conviene caracterizar adecuadamente el impacto de las mutaciones sobre la ruta EGFR.
Combinando las aproximaciones utilizadas, los investigadores identificaron un conjunto de mutaciones somáticas de baja frecuencia que confieren ganancia de función y actúan como conductoras en el carcinoma pulmonar. Estas variantes, localizadas en los oncogenes ARAF,BRAFEGFRERBB2KRAS y RIT1 constituyen nuevas variantes con relevancia clínica por su acción para inducir la formación de tumores y capacidad para inducir resistencia al inhibidor de EGFR erlotinib. Los autores del trabajo indican que otras opciones terapéuticas diferentes a erlotinib deberían ser exploradas en los pacientes con estas mutaciones.
Los resultados del estudio indican que es posible evaluar de forma simultánea el efecto fenotípico de cientos de mutaciones somáticas y distinguir las mutaciones con impacto sobre la formación de tumores respecto a aquellas neutrales. Aproximaciones como las utilizadas en el estudio permitirán que el ritmo de caracterización de las mutaciones asociadas al cáncer se equipare al de identificación de variantes genéticas, lo que, en última instancia, servirá para acelerar la traslación del conocimiento genómico del cáncer a la práctica clínica.

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